Se acordó seguir la ruta francesa del canal inconcluso. Con el respaldo de Roosevelt hubo una revuelta en la provincia de Panamá en 1904 que tuvo como resultado la independencia de Colombia. Poco después hubo un tratado entre el nuevo estado de Panamá y los EEUU  autorizando a éste último país a construir el canal.


Ese mismo 1904 comenzó la construcción del canal. La fuerza laboral empleada en su construcción alcanzó 40.000 hombres. EEUU pagó el equivalente a 660 millones de dólares a la compañía francesa por su trabajo inicial y el equivalente a 165 millones de dólares a Panamá por los derechos de construcción, con una cantidad adicional que se pagaría a ese país cada año posterior. Además el acuerdo otorgaba la jurisdicción perpetua a EEUU sobre una franja de 16 kms de anchura alrededor del istmo conocida como la " Zona del canal"


La construcción norteamericana topó con los mismos problemas que la francesa, la dureza de las rocas de la zona. El plan de ingienería tuvo que cambiarse a un diseño de candado que evitaba cortar sobre grandes extensiones de rocas. No obstante el canal no podría haberse construido por no ser por la ciencia médica. Una vez descubierto que la malaria y la fiebre amarilla eran transmitidas por el mosquito, ambas enfermedades fueron erradicadas de la zona. Aún así 6.000 trabajadores murieron durante  los diez años que llevó la construcción del canal.